НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ЭРИТРОПОЭТИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

М. В. Осиков, Почта prof.osikov@yandex.ru (Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, Россия), orcid http://orcid.org/0000-0002-4395-3798
Р. У. Гиниатуллин, Почта prof.osikov@yandex.ru (Многопрофильный центр лазерной медицины, г. Челябинск, Россия), orcid http://orcid.org/0000-0001-7645-0575
А. Н. Кузьмин, Почта prof.osikov@yandex.ru (Областная клиническая больница № 3, г. Челябинск, Россия), orcid http://orcid.org/0000-0003-4251-9153
Е. В. Маркелова, Почта prof.osikov@yandex.ru (Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток, Россия), orcid http://orcid.org/0000-0001-5846-851X

Аннотация


Цель работы – исследовать влияние эритропоэтина на неврологический статус, микроциркуляцию и морфологию очага повреждения при экспериментальной ишемии головного мозга (ЭИКГМ). Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на 70 нелинейных крысах. ЭИКГМ моделировали диатермокоагуляцией пиальных сосудов в проекции сагиттального шва между лобно-теменным и теменно-затылочным швами. Через 3, 24 и 48 ч вводили эритропоэтин в дозе 5000 МЕ/кг. Неврологический статус животных оценивали по шкале J.H. Garcia. Микроциркуляцию в тканях коры головного мозга определяли с помощью лазерной допплеровской флуориметрии. В очаге ишемического повреждения на срезах головного мозга подсчитывали на условной единице площади количество неизмененных нейронов, нейронов с хроматолизом и клеток-теней, количество мелких кровеносных сосудов. Результаты. Установлено, что при ЭИКГМ у крыс на 1–3–7–14–30 сутки наблюдения снижается интегральный показатель неврологического статуса, оцениваемый по шкале J.H. Garcia, на 7–14–30 сутки снижается показатель микроциркуляции, количество интактных нейронов; увеличивается количество нейронов с хроматолизом и клеток-теней в очаге повреждения головного мозга. Заключение. Применение при ЭИКГМ эритропоэтина в суммарной дозе 15000 МЕ/кг приводит на 3–7 сутки наблюдения к частичному, а на 14–30 сутки – к полному восстановлению неврологического статуса у животных, восстановлению на 7–14–30 сутки микроциркуляции, увеличению количества интактных нейронов, мелких кровеносных сосудов, уменьшению представительства нейронов с хроматолизом и клеток-теней в очаге ишемии.


Ключевые слова


Церебральная ишемия, эритропоэтин, неврологический статус, морфология

Полный текст:

PDF

Литература


1. Brines M., Cerami A. Erythropoietin-Mediated Tissue Protection: Reducing Collateral Damage From the Primary Injury Response. J. Intern. Med., 2008, vol. 264, pp. 405–432. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2008.02024.x
2. Brines M., Cerami A. The Receptor that Tames the Innate Immune Response. Mol. Med., 2012, vol. 18, pp. 486–496. DOI: 10.2119/molmed.2011.00414
3. Brines M.L., Ghezzi P., Keenan S. Erythropoietin Crosses the Blood-Brain Barrier to Protect Against Experimental Brain Injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, vol. 97, no. 19, pp. 10526–10531. DOI: 10.1073/pnas.97.19.10526
4. Broxmeyer H.E. Erythropoietin: Multiple Targets, Actions, and Modifying Influences for Biological and Clinical Consideration. J. Exp. Med., 2013, vol. 210, no. 2, pp. 205–208. DOI: 10.1084/jem.20122760.
5. Carnot P., DeFlandre C. Sur l’activite Hemopoietique de Serum au Cours de la Regeneration du Sang. C. R. Acad. Sci. (Paris), 1906, vol. 143, pp. 384–386.
6. D’Andrea A.D., Zon L.I. Erythropoietin Receptor. Subunit Structure and Activation. J. Clin. Invest., 1990, vol. 86, no. 3, pp. 681–687.
7. Desai A., Lewis E., Solomon S. Impact of Erythropoiesis-Stimulating Agents on Morbidity and Mortality in Patients with Heart Failure: an Updated, Post-TREAT Meta-Analysis. Eur. J. Heart Fail., 2010, vol. 12, pp. 936–942. DOI: 10.1093/eurjhf/hfq094
8. Fenjves E.S., Ochoa M.S., Cabrera O. Human, Nonhuman Primate, and Rat Pancreatic Islets Express Erythropoietin Receptors. Transplantation, 2003, vol. 75, pp. 1356–1360. DOI: 10.1097/01.TP.0000062862.88375.BD
9. Hand C.C., Brines M. Promises and Pitfalls in Erythopoietin-Mediated Tissue Protection: Are Nonerythropoietic Derivatives a Way Forward? J. Investig. Med., 2011, vol. 59, no. 7, pp. 1073–1082. DOI: 10.2310/JIM.0b013e3181ed30bf.
10. Ikeda E. Cellular Response to Tissue Hypoxia and Its Involvement in Disease Progression. Pathol. Int., 2005, vol. 55, pp. 603–610. DOI: 10.1111/j.1440-1827.2005.01877.x
11. Kim M.S., Seo Y.K., Park H.J. The Neuroprotective Effect of Recombinant Human Erythropoietinvia an Antiapoptotic Mechanism on Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Neonatal Rats. Korean J. Pediatr., 2010, vol. 53, no. 10, pp. 898–908. DOI: 10.3345/kjp.2010.53.10.898
12. Kowalczyk M., Banach M., Mikhailidis D.P. Erythropoietin Update 2011. Med. Sci Monit., 2011, vol. 17, no. 11, pp. 240–247. DOI: 10.12659/MSM.882037
13. Leist M., Ghezzi P., Grasso G. Derivatives of Erythropoietin that are Tissue Protective but not Erythropoietic. Science. 2004, vol. 305(5681), pp. 239–242. DOI: 10.1126/science.1098313
14. Li J., Luo Y., Li Z. Effects of Erythropoietin Pretreatment on Pro-and Anti-Inflammatory Balance in Rats with Severe Acute Pancreatitis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao., 2012, vol. 32, no. 1, pp. 93–96.
15. Lin F.K., Suggs S., Lin C.H. Cloning and Expression of the Human Erythropoietin Gene. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, vol. 82, pp. 7580–7584. DOI: 10.1073/pnas.82.22.7580
16. Loeliger M.M., Mackintosh A., de Matteo R. Erythropoietin Protects the Developing Retina in an Ovine Model of Endotoxin-Induced Retinal Injury. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, vol. 52, pp. 2656–2661. DOI: 10.1167/iovs.10-6455
17. Maiese K., Chong Z.Z., Shang Y.C. Erythropoietin: New Directions for the Nervous System. Int. J. Mol. Sci., 2012, vol. 13, no. 9, pp. 11102–11129. DOI: 10.3390/ijms130911102
18. McPherson R.J., Juul S.E. Erythropoietin for Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Curr. Opin. Pediatr., 2010, vol. 22, no. 2, pp. 139–145. DOI: 10.1097/MOP.0b013e328336eb57
19. Milano M., Collomp R. Erythropoietin and Neuroprotection: a Therapeutic Perspective. J. Oncol. Pharm. Pract., 2005, vol. 11, no. 4, pp. 145-149.DOI: 10.1191/1078155205jp162oa
20. Sautina L., Sautin Y., Beem E. Induction of Nitric Oxide by Erythropoietin is Mediated by the β Common Receptor and Requires Interaction with VEGF Receptor 2. Blood, 2010, vol. 115, pp. 896–905. DOI: 10.1182/blood-2009-04-216432

21. Su K.H., Shyue S.K., Kou Y.R. β Common Receptor Integrates the Erythropoietin Signaling in Activation of Endothelial Nitric Oxide Synthase. J. Cell Physiol., 2011, vol. 226, pp. 3330–3339. DOI: 10.1002/jcp.22678
22. Sugawa M., Sakurai Y., Ishikawa-Ieda Y. Effects of Erythropoietin on Glial Cell Development; Oligodendrocyte Maturation and Astrocyte Proliferation. Neurosci. Res., 2002, vol. 44, no. 4, pp. 391–403. DOI: 10.1016/S0168-0102(02)00161-X
23. Toyoda T., Itai T., Arakawa T. Stabilization of Human Recombinant Erythropoietin Through Interactions with the Highly Branched N-glycans. J. Biochem (Tokyo), 2000, vol. 128, pp. 731–737. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022809
24. Trincavelli M.L., Da Pozzo E., Ciampi O. Regulation of Erythropoietin Receptor Activity in Endothelial Cells by Different Erythropoietin (EPO) Derivatives: An in Vitro Study. Int. J. Mol. Sci., 2013, vol. 14, no. 2, pp. 2258–2281. DOI: 10.3390/ijms14022258
25. Wang G., Huang H., Wu H. Erythropoietin Attenuates Cardiopulmonary Bypass-Induced Renal Inflammatory Injury by Inhibiting Nuclear Factor-κB p65 Expression. Eur. J. Pharmacol., 2012, vol. 689, no. 1–3, pp. 154–159. DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.05.027
26. Yamaji R., Okada T., Moriya M. Brain Capillary Endothelial Cells Express Two Forms of Erythropoietin Receptor mRNA. Eur. J. Biochem., 1996, vol. 239, no. 2, pp. 494–500. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1996.0494u.x
27. Осиков М.В., Ахматов К.В., Кривохижина Л.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологический статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Человек. Спорт. Медицина. 2010. № 19 (195). С. 110–116. [Osikov M.V., Akhmatov K.V., Krivokhizhina L.V. [Pathophysiological Analysis of the Effect of Erythropoietin on Psychological Status in Patients With Chronic Renal Failure Who are on Hemodialysis]. Chelovek. Sport. Meditsina [Human. Sport. Medicine], 2010, no. 19 (195), pp. 110–116. (in Russ.)]
28. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И. Антиоксидантный эффект эритропоэтина при экспериментальной хронической почечной недостаточности. Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2015. Т. 160, № 8. С. 162–165. [Osikov M.V., Telesheva L.F., Ageev Yu.I. [Antioxidant Effect of Erythropoietin in Experimental Chronic Renal Failure]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2015, vol. 160, no. 8, pp. 162–165. (in Russ.)]
29. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И. Влияние эритропоэтина на апоптоз лимфоцитов при экспериментальной хронической почечной недостаточности. Бюл. эксперимент. биологии и медицины. – 2015. – № 3. – С. 326–329. [Osikov M.V., Telesheva L.F., Ageev Yu.I. [Influence of Erythropoietin on Apoptosis of Lymphocytes in Experimental Chronic Renal Failure]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2015, no. 3, pp. 326–329. (in Russ.)]
30. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободно-радикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. – 2014. – Т. 157, № 1. – С. 30–33. [Osikov M.V. [Effect of Erythropoietin on the Processes of Free Radical Oxidation and Expression of Glycoproteins in Platelets in Chronic Renal Failure]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2014, vol. 157, no. 1, pp. 30–33. (in Russ.) DOI: 10.1007/s10517-014-2483-3]


References


1. Brines M., Cerami A. Erythropoietin-Mediated Tissue Protection: Reducing Collateral Damage From the Primary Injury Response. J. Intern. Med., 2008, vol. 264, pp. 405–432. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2008.02024.x
2. Brines M., Cerami A. The Receptor that Tames the Innate Immune Response. Mol. Med., 2012, vol. 18, pp. 486–496. DOI: 10.2119/molmed.2011.00414
3. Brines M.L., Ghezzi P., Keenan S. Erythropoietin Crosses the Blood-Brain Barrier to Protect Against Experimental Brain Injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, vol. 97, no. 19, pp. 10526–10531. DOI: 10.1073/pnas.97.19.10526
4. Broxmeyer H.E. Erythropoietin: Multiple Targets, Actions, and Modifying Influences for Biological and Clinical Consideration. J. Exp. Med., 2013, vol. 210, no. 2, pp. 205–208. DOI: 10.1084/jem.20122760.
5. Carnot P., DeFlandre C. Sur l’activite Hemopoietique de Serum au Cours de la Regeneration du Sang. C. R. Acad. Sci. (Paris), 1906, vol. 143, pp. 384–386.
6. D’Andrea A.D., Zon L.I. Erythropoietin Receptor. Subunit Structure and Activation. J. Clin. Invest., 1990, vol. 86, no. 3, pp. 681–687.
7. Desai A., Lewis E., Solomon S. Impact of Erythropoiesis-Stimulating Agents on Morbidity and Mortality in Patients with Heart Failure: an Updated, Post-TREAT Meta-Analysis. Eur. J. Heart Fail., 2010, vol. 12, pp. 936–942. DOI: 10.1093/eurjhf/hfq094
8. Fenjves E.S., Ochoa M.S., Cabrera O. Human, Nonhuman Primate, and Rat Pancreatic Islets Express Erythropoietin Receptors. Transplantation, 2003, vol. 75, pp. 1356–1360. DOI: 10.1097/01.TP.0000062862.88375.BD
9. Hand C.C., Brines M. Promises and Pitfalls in Erythopoietin-Mediated Tissue Protection: Are Nonerythropoietic Derivatives a Way Forward? J. Investig. Med., 2011, vol. 59, no. 7, pp. 1073–1082. DOI: 10.2310/JIM.0b013e3181ed30bf.
10. Ikeda E. Cellular Response to Tissue Hypoxia and Its Involvement in Disease Progression. Pathol. Int., 2005, vol. 55, pp. 603–610. DOI: 10.1111/j.1440-1827.2005.01877.x
11. Kim M.S., Seo Y.K., Park H.J. The Neuroprotective Effect of Recombinant Human Erythropoietinvia an Antiapoptotic Mechanism on Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Neonatal Rats. Korean J. Pediatr., 2010, vol. 53, no. 10, pp. 898–908. DOI: 10.3345/kjp.2010.53.10.898
12. Kowalczyk M., Banach M., Mikhailidis D.P. Erythropoietin Update 2011. Med. Sci Monit., 2011, vol. 17, no. 11, pp. 240–247. DOI: 10.12659/MSM.882037
13. Leist M., Ghezzi P., Grasso G. Derivatives of Erythropoietin that are Tissue Protective but not Erythropoietic. Science. 2004, vol. 305(5681), pp. 239–242. DOI: 10.1126/science.1098313
14. Li J., Luo Y., Li Z. Effects of Erythropoietin Pretreatment on Pro-and Anti-Inflammatory Balance in Rats with Severe Acute Pancreatitis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao., 2012, vol. 32, no. 1, pp. 93–96.
15. Lin F.K., Suggs S., Lin C.H. Cloning and Expression of the Human Erythropoietin Gene. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, vol. 82, pp. 7580–7584. DOI: 10.1073/pnas.82.22.7580
16. Loeliger M.M., Mackintosh A., de Matteo R. Erythropoietin Protects the Developing Retina in an Ovine Model of Endotoxin-Induced Retinal Injury. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, vol. 52, pp. 2656–2661. DOI: 10.1167/iovs.10-6455
17. Maiese K., Chong Z.Z., Shang Y.C. Erythropoietin: New Directions for the Nervous System. Int. J. Mol. Sci., 2012, vol. 13, no. 9, pp. 11102–11129. DOI: 10.3390/ijms130911102
18. McPherson R.J., Juul S.E. Erythropoietin for Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Curr. Opin. Pediatr., 2010, vol. 22, no. 2, pp. 139–145. DOI: 10.1097/MOP.0b013e328336eb57
19. Milano M., Collomp R. Erythropoietin and Neuroprotection: a Therapeutic Perspective. J. Oncol. Pharm. Pract., 2005, vol. 11, no. 4, pp. 145-149.DOI: 10.1191/1078155205jp162oa
20. Sautina L., Sautin Y., Beem E. Induction of Nitric Oxide by Erythropoietin is Mediated by the β Common Receptor and Requires Interaction with VEGF Receptor 2. Blood, 2010, vol. 115, pp. 896–905. DOI: 10.1182/blood-2009-04-216432

21. Su K.H., Shyue S.K., Kou Y.R. β Common Receptor Integrates the Erythropoietin Signaling in Activation of Endothelial Nitric Oxide Synthase. J. Cell Physiol., 2011, vol. 226, pp. 3330–3339. DOI: 10.1002/jcp.22678
22. Sugawa M., Sakurai Y., Ishikawa-Ieda Y. Effects of Erythropoietin on Glial Cell Development; Oligodendrocyte Maturation and Astrocyte Proliferation. Neurosci. Res., 2002, vol. 44, no. 4, pp. 391–403. DOI: 10.1016/S0168-0102(02)00161-X
23. Toyoda T., Itai T., Arakawa T. Stabilization of Human Recombinant Erythropoietin Through Interactions with the Highly Branched N-glycans. J. Biochem (Tokyo), 2000, vol. 128, pp. 731–737. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022809
24. Trincavelli M.L., Da Pozzo E., Ciampi O. Regulation of Erythropoietin Receptor Activity in Endothelial Cells by Different Erythropoietin (EPO) Derivatives: An in Vitro Study. Int. J. Mol. Sci., 2013, vol. 14, no. 2, pp. 2258–2281. DOI: 10.3390/ijms14022258
25. Wang G., Huang H., Wu H. Erythropoietin Attenuates Cardiopulmonary Bypass-Induced Renal Inflammatory Injury by Inhibiting Nuclear Factor-κB p65 Expression. Eur. J. Pharmacol., 2012, vol. 689, no. 1–3, pp. 154–159. DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.05.027
26. Yamaji R., Okada T., Moriya M. Brain Capillary Endothelial Cells Express Two Forms of Erythropoietin Receptor mRNA. Eur. J. Biochem., 1996, vol. 239, no. 2, pp. 494–500. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1996.0494u.x
27. Осиков М.В., Ахматов К.В., Кривохижина Л.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологический статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Человек. Спорт. Медицина. 2010. № 19 (195). С. 110–116. [Osikov M.V., Akhmatov K.V., Krivokhizhina L.V. [Pathophysiological Analysis of the Effect of Erythropoietin on Psychological Status in Patients With Chronic Renal Failure Who are on Hemodialysis]. Chelovek. Sport. Meditsina [Human. Sport. Medicine], 2010, no. 19 (195), pp. 110–116. (in Russ.)]
28. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И. Антиоксидантный эффект эритропоэтина при экспериментальной хронической почечной недостаточности. Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2015. Т. 160, № 8. С. 162–165. [Osikov M.V., Telesheva L.F., Ageev Yu.I. [Antioxidant Effect of Erythropoietin in Experimental Chronic Renal Failure]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2015, vol. 160, no. 8, pp. 162–165. (in Russ.)]
29. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И. Влияние эритропоэтина на апоптоз лимфоцитов при экспериментальной хронической почечной недостаточности. Бюл. эксперимент. биологии и медицины. – 2015. – № 3. – С. 326–329. [Osikov M.V., Telesheva L.F., Ageev Yu.I. [Influence of Erythropoietin on Apoptosis of Lymphocytes in Experimental Chronic Renal Failure]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2015, no. 3, pp. 326–329. (in Russ.)]
30. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободно-радикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. – 2014. – Т. 157, № 1. – С. 30–33. [Osikov M.V. [Effect of Erythropoietin on the Processes of Free Radical Oxidation and Expression of Glycoproteins in Platelets in Chronic Renal Failure]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2014, vol. 157, no. 1, pp. 30–33. (in Russ.) DOI: 10.1007/s10517-014-2483-3]




DOI (PDF): http://dx.doi.org/10.14529/hsm170405

(c) 2018 ЧЕЛОВЕК. СПОРТ. МЕДИЦИНА

Лицензия Creative Commons
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.