НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ЭРИТРОПОЭТИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ СПИННОГО МОЗГА
Ключевые слова:
Эритропоэтин, спинальный инсульт, нейроны, морфология, этологический статус.
Аннотация
Цель работы – исследовать динамику этологического статуса и морфологических изменений в нейронах при экспериментальной ишемии спинного мозга в условиях применения ЭПО. Организация и методы исследования. Исследование выполнено на 54 белых нелинейных крысах. Ишемию спинного мозга моделировали путем тотальной интравазальной окклюзии брюшной аорты и ее ветвей. ЭПО вводили внутрибрюшинно в дозе 5000 МЕ/кг массы тела трехкратно через 3, 24 и 48 часов от индукции ишемии поясничного отдела спинного мозга. Этологический статус животных исследовали по 6-бальной шкале по интегральному показателю поведенческих реакций (ИППР). Морфологическими методами оценивали в спинном мозге количество неизменённых нейронов, клеток с хроматолизом, клеток-теней, глиоцитов, кровеносных сосудов. Результаты исследования. Установлено, что при экспериментальной ишемии спинного мозга, индуцированной тотальной интравазальной окклюзией брюшной аорты и ее ветвей, наблюдается прогрессирующее от 3 к 14 суткам и частично восстанавливающееся к 30 суткам изменение этологического статуса животных в виде симметричной параплегии по периферическому типу, исчезновение тактильной чувствительности задних конечностей и поясничной области, недержания мочи и кала. Морфологические изменения поясничного отдела при спинальной ишемии включают прогрессирующее от 3 к 30 суткам увеличение количества нейронов с хроматолизом, клеток-теней, глиальных клеток, мелких кровеносных сосудов, количество интактных нейронов максимально снижается на 3 и 7 сутки и начинает восстанавливаться на 30 сутки. Заключение. Применение ЭПО в суммарной дозе 15000 МЕ/кг при экспериментальной ишемии спинного мозга приводит к частичному на 3 сутки и полному на 7–14–30 сутки наблюдения восстановлению поведенческой активности животных. В условиях применения ЭПО в спинном мозге наблюдается прогрессирующее от 3 к 30 суткам увеличение количества нормальных нейронов, глиальных клеток, мелких кровеносных сосудов, снижение представительства нейронов с хроматолизом, клеток-теней.Литература
1. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение / Б.С. Виленский. – СПб.: Фолиант, 2002. – 398 с.
2. Влияние гипоксии и ростковых факторов на ангиогенную активность мультипатентных мезенхимальных стромальных клеток / М.И. Ездакова, Е.Р. Андреева, Т.С. Гурьева и др. // Авиакосмич. и экологич. медицина. – 2015. – Т. 49, № 5. – С. 29–35.
3. Захаров, Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2007. – Т. 93, № 6. – С. 592–608.
4. Неврология: нац. рук. / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 1040 с.
5. Новые возможности нейропротекции при ишемическом инсульте / Д.В. Сергеев, М.А. Пирадов, М.Ю. Максимова и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2011. – № 4. – С. 56–63.
6. Новая малоинвазивная модель ишемии спинного мозга у крыс / Г.З. Суфианова, Л.А. Усов, А.А. Суфианов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2002. – Т. 133, № 1. – С. 116–120.
7. Осиков, М.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологический статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, Л.В. Кривохижина // Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура». – 2010. – № 19 (195). – С. 110–116.
8. Осиков, М.В. Эфферентные и антиоксидантные свойства эритропоэтина при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Т.А. Григорьев, Ю.И. Агеев // Эфферентная терапия. – 2011. – Т. 17, № 4. – С. 7–13.
9. Осиков, М.В. К вопросу о механизме влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе // Фундам. исследования. – 2012. – № 7-1. – С. 140–145.
10. Осиков, М.В. Дифференциация роли эритропоэтина и процедуры гемодиализа в коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, А.А. Федосов // Фундам. исследования. – 2013. – № 3-1. – С. 138–142.
11. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободно-радикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2014. – Т. 157, № 1. – С. 30–33.
12. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на апоптоз лимфоцитов при экспериментальной хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, Ю.И. Агеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2015. – № 3. – С. 326–329.
13. Осиков, М.В. Антиоксидантный эффект эритропоэтина при экспериментальной хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, Ю.И. Агеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2015. – Т. 160, № 8. – С. 162–165.
14. Пат. РФ 2341284, МКП А 61 К 38/18, А 61 Р 9/10 Применение эритропоэтина в восстановлении после инсульта / М. Голд и др.; заявитель и патентообладатель «Янсен Фармацевтика Н.В.» – № 2005130023/14; заявл. 26.03.2004; опубл. 20.12.2008.
15. Пашин, С.С. Морфофункциональные изменения в спинном мозге крыс поле фокального флеботромбоза / С.С. Пашин, И.В. Викторов // Морфология. – 2008. – Т. 133, № 1. – С. 35–38.
16. Спинальная ангионеврология: рук. для врачей / А.А. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец, Т.П. Тиссен. – СПб.; М.: МЕД-пресс информ, 2003. – 608 с.
17. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis / C. Charriaut-Marlangue, I. Margaill, A. Represa et al. // J Cereb Blood Flow Metab. – 1996. – Vol. 16 (2). – P. 186–94.
18. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbra. / J. Astrup, B.K. Siesjo, L. Symon // Stroke. – 1981. – Vol. 12. – P. 723–725.
19. Byts, N. Erythropoietin: a multimodal neuroprotective agent / N. Byts, A.L. Siren // Exp. Transl. Stroke. Med. – 2009. – Vol. 1. – 4 р.
20. Early endonuclease activation following reversible focal ischemia in the rat brain / C. Charriaut-Marlangue, I. Margaill, M. Plotkine, Y. Ben-Ari // J Cereb Blood Flow Metab. – 1995. – Vol. 15 (3). – P. 385–388.
21. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury / M. Celik, N. Gokmen, S. Erbayraktar et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2002. – Vol. 99. – P. 2258–2263.
22. Erythropoietin improves histological and functional outcomes after traumatic brain injury in mice in the absence of the neural erythropoietin receptor / Y. Xiong, A. Mahmood, C. Qu et al. // J. Neurotrauma. – 2010. – Vol. 27, № 1. – P. 205–215.
23. Erythropoietin prevent neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress / A.L. Siren, M. Fratelli, M. Brines et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 4044–4049.
24. Fisher, M. Ballierie's clinical neurology, cerebrovascular disease (Hachinski V. ed.) / M. Fisher, K. Takano. – London, 1995. – P. 279–296.
25. Hossmann, K.A. Disturbances of cerebral protein synthesis and ischemic cell death / K.A. Hossmann // Prog Brain Res. – 1993. – Vol. 96. – P. 161–177.
26. Hossmann, K.A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia / K.A. Hossmann // Ann Neurol. – 1994. – Vol. 36. – P. 557–565.
27. Induction of DNA fragmentation after 10 to 120 minutes of focal cerebral ischemia in rats / Y. Li, M. Chopp, N. Jiang et al. // Stroke. – 1995. – Vol. 26(7). – P. 1252–1257.
28. Jacewicz, M. Selective gene expression in focal cerebral ischemia / M. Jacewicz, M. Kiessling, W.A. Pulsinelli // J Cereb Blood Flow Metab. – 1986 Jun. – Vol. 6 (3). – P. 263–272.
29. Kim, Y.J. Systemic injection of recombinant human erythropoietin after focal cerebral ischemia enhances oligodendroglial and endothelial progenitor cells in rat brain / Y.J. Kim, Y.W. Jung // Anat. Cell. Biol. – 2010. – Vol. 43, № 2. – P. 140–149.
30. Lawler, P.R. Correcting Anemia in Heart Failure: The Efficacy and Safety of Erythropoiesis-Stimulating Agents / P.R. Lawler, K.B. Filion, M.J. Eisenberg // J. Card. Fail. – 2010. – Vol. 16. – P. 649–658.
31. Linnik, M.D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats / M.D. Linnik, R.H. Zobrist, M.D. Hatfield // Stroke. – 1993. – Vol. 24(12). – P. 2002–2008.
32. Mies, G. Ischemic thresholds of cerebral protein synthesis and energy state following middle cerebral artery occlusion in rat / G. Mies, S. Ishimaru, Y. Xie et al. // J Cereb Blood Flow Metab. – 1991 Sep. – Vol. 11(5). – P. 753–761.
33. Milano, M. Erythropoietin and neuroprotection: a therapeutic perspective / M. Milano, R. Collomp // J. Oncol. Pharm. Pract. – 2005. – Vol. 11, № 4. – P. 145–149.
34. Mechanisms of neuronal cell death / R. Sadoul, M. Dubois-Dauphin, P.A. Fernandez et al. // Adv Neurol. – 1996. – Vol. 71. – P. 419–423.
35. Neutroprotection and angiogenesis: dual role of erythropoietin in brain ischemia / H.H. Marti, M. Bernaudin, E. Petit et al. // News Physiol. Sci. – 2000. – Vol. 15. – P. 225–229.
36. Neuroprotective erythropoietin attenuates microglial activation, including morphological changes, phagocytosis, and cytokine production / T. Tamura, M. Aoyama, S. Ukai et al. // Brain Res. – 2017 – Feb 28. pii: S0006-8993(17)30093-8. DOI: 10.1016/j.brainres.2017.02.023
37. Morishita, E. Erythropoietin receptor is expressed in rat hippocampal and cerebral cortical neurons, and erythropoietin prevents in vitro glutamate-induced neuronal death / E. Morishita, S. Masuda, M. Nagao et al. // Neuroscience. – 1997. – Vol. 76. – P. 105–116.
38. Paciaroni, M The concept of ischemic penumbra in acute stroke and therapeutic opportunities / M. Paciaroni, V. Caso, G. Agnelli // Eur. Neur. – 2009. – Vol. 61. – Р. 321–230.
39. Santhanam, A.V. Erythropoietin and cerebral vascular protection: role of nitric oxide / A.V. Santhanam, Z.S. Katusic // Acta Pharmacol Sin. – 2006. – Vol. 27. – P. 1389–1394.
40. Siesjo, B.K. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis / B.K. Siesjo, F. Beng tsson // J Cereb Blood Flow Metab. – 1989. – Vol. 9(2). – P. 127–140.
41. Therapeutic effect of erythropoietin in patients with traumatic brain injury: a metaanalysis of randomized controlled trials / W.C. Liu, L. Wen, T. Xie et al. // J Neurosurg. – 2016. – Jul 1. – Р. 1–8.
42. The ischemic penumbra / G.A. Donnan, J.C. Baron, S.M. Davis, F.R. Sharp (eds.) // NY: Informa Healthcare. – 2007.
43. TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin- and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury / E. Taoufik, E. Petit, D. Divoux et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2008. – Vol. 105 (16). – P. 6185–6190.
44. Treatment of stroke with erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves neurological function in rats / L. Wang, Z. Zhang, Y. Wang et al. // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 1732–1737.
2. Влияние гипоксии и ростковых факторов на ангиогенную активность мультипатентных мезенхимальных стромальных клеток / М.И. Ездакова, Е.Р. Андреева, Т.С. Гурьева и др. // Авиакосмич. и экологич. медицина. – 2015. – Т. 49, № 5. – С. 29–35.
3. Захаров, Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2007. – Т. 93, № 6. – С. 592–608.
4. Неврология: нац. рук. / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 1040 с.
5. Новые возможности нейропротекции при ишемическом инсульте / Д.В. Сергеев, М.А. Пирадов, М.Ю. Максимова и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2011. – № 4. – С. 56–63.
6. Новая малоинвазивная модель ишемии спинного мозга у крыс / Г.З. Суфианова, Л.А. Усов, А.А. Суфианов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2002. – Т. 133, № 1. – С. 116–120.
7. Осиков, М.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологический статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, Л.В. Кривохижина // Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура». – 2010. – № 19 (195). – С. 110–116.
8. Осиков, М.В. Эфферентные и антиоксидантные свойства эритропоэтина при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Т.А. Григорьев, Ю.И. Агеев // Эфферентная терапия. – 2011. – Т. 17, № 4. – С. 7–13.
9. Осиков, М.В. К вопросу о механизме влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе // Фундам. исследования. – 2012. – № 7-1. – С. 140–145.
10. Осиков, М.В. Дифференциация роли эритропоэтина и процедуры гемодиализа в коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, А.А. Федосов // Фундам. исследования. – 2013. – № 3-1. – С. 138–142.
11. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободно-радикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2014. – Т. 157, № 1. – С. 30–33.
12. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на апоптоз лимфоцитов при экспериментальной хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, Ю.И. Агеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2015. – № 3. – С. 326–329.
13. Осиков, М.В. Антиоксидантный эффект эритропоэтина при экспериментальной хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, Ю.И. Агеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2015. – Т. 160, № 8. – С. 162–165.
14. Пат. РФ 2341284, МКП А 61 К 38/18, А 61 Р 9/10 Применение эритропоэтина в восстановлении после инсульта / М. Голд и др.; заявитель и патентообладатель «Янсен Фармацевтика Н.В.» – № 2005130023/14; заявл. 26.03.2004; опубл. 20.12.2008.
15. Пашин, С.С. Морфофункциональные изменения в спинном мозге крыс поле фокального флеботромбоза / С.С. Пашин, И.В. Викторов // Морфология. – 2008. – Т. 133, № 1. – С. 35–38.
16. Спинальная ангионеврология: рук. для врачей / А.А. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец, Т.П. Тиссен. – СПб.; М.: МЕД-пресс информ, 2003. – 608 с.
17. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis / C. Charriaut-Marlangue, I. Margaill, A. Represa et al. // J Cereb Blood Flow Metab. – 1996. – Vol. 16 (2). – P. 186–94.
18. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbra. / J. Astrup, B.K. Siesjo, L. Symon // Stroke. – 1981. – Vol. 12. – P. 723–725.
19. Byts, N. Erythropoietin: a multimodal neuroprotective agent / N. Byts, A.L. Siren // Exp. Transl. Stroke. Med. – 2009. – Vol. 1. – 4 р.
20. Early endonuclease activation following reversible focal ischemia in the rat brain / C. Charriaut-Marlangue, I. Margaill, M. Plotkine, Y. Ben-Ari // J Cereb Blood Flow Metab. – 1995. – Vol. 15 (3). – P. 385–388.
21. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury / M. Celik, N. Gokmen, S. Erbayraktar et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2002. – Vol. 99. – P. 2258–2263.
22. Erythropoietin improves histological and functional outcomes after traumatic brain injury in mice in the absence of the neural erythropoietin receptor / Y. Xiong, A. Mahmood, C. Qu et al. // J. Neurotrauma. – 2010. – Vol. 27, № 1. – P. 205–215.
23. Erythropoietin prevent neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress / A.L. Siren, M. Fratelli, M. Brines et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 4044–4049.
24. Fisher, M. Ballierie's clinical neurology, cerebrovascular disease (Hachinski V. ed.) / M. Fisher, K. Takano. – London, 1995. – P. 279–296.
25. Hossmann, K.A. Disturbances of cerebral protein synthesis and ischemic cell death / K.A. Hossmann // Prog Brain Res. – 1993. – Vol. 96. – P. 161–177.
26. Hossmann, K.A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia / K.A. Hossmann // Ann Neurol. – 1994. – Vol. 36. – P. 557–565.
27. Induction of DNA fragmentation after 10 to 120 minutes of focal cerebral ischemia in rats / Y. Li, M. Chopp, N. Jiang et al. // Stroke. – 1995. – Vol. 26(7). – P. 1252–1257.
28. Jacewicz, M. Selective gene expression in focal cerebral ischemia / M. Jacewicz, M. Kiessling, W.A. Pulsinelli // J Cereb Blood Flow Metab. – 1986 Jun. – Vol. 6 (3). – P. 263–272.
29. Kim, Y.J. Systemic injection of recombinant human erythropoietin after focal cerebral ischemia enhances oligodendroglial and endothelial progenitor cells in rat brain / Y.J. Kim, Y.W. Jung // Anat. Cell. Biol. – 2010. – Vol. 43, № 2. – P. 140–149.
30. Lawler, P.R. Correcting Anemia in Heart Failure: The Efficacy and Safety of Erythropoiesis-Stimulating Agents / P.R. Lawler, K.B. Filion, M.J. Eisenberg // J. Card. Fail. – 2010. – Vol. 16. – P. 649–658.
31. Linnik, M.D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats / M.D. Linnik, R.H. Zobrist, M.D. Hatfield // Stroke. – 1993. – Vol. 24(12). – P. 2002–2008.
32. Mies, G. Ischemic thresholds of cerebral protein synthesis and energy state following middle cerebral artery occlusion in rat / G. Mies, S. Ishimaru, Y. Xie et al. // J Cereb Blood Flow Metab. – 1991 Sep. – Vol. 11(5). – P. 753–761.
33. Milano, M. Erythropoietin and neuroprotection: a therapeutic perspective / M. Milano, R. Collomp // J. Oncol. Pharm. Pract. – 2005. – Vol. 11, № 4. – P. 145–149.
34. Mechanisms of neuronal cell death / R. Sadoul, M. Dubois-Dauphin, P.A. Fernandez et al. // Adv Neurol. – 1996. – Vol. 71. – P. 419–423.
35. Neutroprotection and angiogenesis: dual role of erythropoietin in brain ischemia / H.H. Marti, M. Bernaudin, E. Petit et al. // News Physiol. Sci. – 2000. – Vol. 15. – P. 225–229.
36. Neuroprotective erythropoietin attenuates microglial activation, including morphological changes, phagocytosis, and cytokine production / T. Tamura, M. Aoyama, S. Ukai et al. // Brain Res. – 2017 – Feb 28. pii: S0006-8993(17)30093-8. DOI: 10.1016/j.brainres.2017.02.023
37. Morishita, E. Erythropoietin receptor is expressed in rat hippocampal and cerebral cortical neurons, and erythropoietin prevents in vitro glutamate-induced neuronal death / E. Morishita, S. Masuda, M. Nagao et al. // Neuroscience. – 1997. – Vol. 76. – P. 105–116.
38. Paciaroni, M The concept of ischemic penumbra in acute stroke and therapeutic opportunities / M. Paciaroni, V. Caso, G. Agnelli // Eur. Neur. – 2009. – Vol. 61. – Р. 321–230.
39. Santhanam, A.V. Erythropoietin and cerebral vascular protection: role of nitric oxide / A.V. Santhanam, Z.S. Katusic // Acta Pharmacol Sin. – 2006. – Vol. 27. – P. 1389–1394.
40. Siesjo, B.K. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis / B.K. Siesjo, F. Beng tsson // J Cereb Blood Flow Metab. – 1989. – Vol. 9(2). – P. 127–140.
41. Therapeutic effect of erythropoietin in patients with traumatic brain injury: a metaanalysis of randomized controlled trials / W.C. Liu, L. Wen, T. Xie et al. // J Neurosurg. – 2016. – Jul 1. – Р. 1–8.
42. The ischemic penumbra / G.A. Donnan, J.C. Baron, S.M. Davis, F.R. Sharp (eds.) // NY: Informa Healthcare. – 2007.
43. TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin- and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury / E. Taoufik, E. Petit, D. Divoux et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2008. – Vol. 105 (16). – P. 6185–6190.
44. Treatment of stroke with erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves neurological function in rats / L. Wang, Z. Zhang, Y. Wang et al. // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 1732–1737.
References
Опубликован
2017-06-01
Как цитировать
Осиков, М., Володченко, А., & Гиниатуллин, Р. (2017). НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ЭРИТРОПОЭТИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ СПИННОГО МОЗГА. Человек. Спорт. Медицина, 17(2), 40-51. https://doi.org/10.14529/hsm170204
Выпуск
Раздел
Клиническая и экспериментальная медицина
Copyright (c) 2019 Человек. Спорт. Медицина
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
